2021年4月、ファイザーとモデルナは、それぞれのCOVID-19ワクチンの第3相試験から6ヶ月の時点で有効性の結果を発表しました。

ファイザーのアルバート・ボルラ最高経営責任者(CEO)は、同社のデータは「ワクチンの良好な有効性と安全性プロファイルを確認し、生物学的製剤ライセンス申請を米国FDA(食品医薬品局)に提出するよう当社に位置付ける」と述べた。そして5月7日、成功すればファイザー-BioNTech製品BNT162b2、FDAによって承認された最初のCOVID-19ワクチンになるという分類を得る申請を正式に開始しました。

念のために言えば、米国で現在使用されているすべてのCOVID-19ワクチンは緊急アクセスの下でのみ利用可能です。

この状況はヨーロッパでも同様で、4つのCOVID-19ワクチンが緊急時に使用できる最速メカニズムである「条件付きマーケティング承認」を与えられています。これらは、承認後に保留中の肯定的なデータを保留中の標準的な「マーケティング承認」に変換することができますが、これはまだ投与されているCOVID-19ワクチンでは起こっていません。

世界中の何億人もの人々が予防接種を受けるので、使用中のCOVID-19ワクチンのどれも実際には「承認」されていないという事実を強調するのはワードミスのように思えるかもしれません。緊急使用認証(EUA) と呼ばれる緊急アクセスメカニズムを通じて、展開されている製品は技術的にはまだ「調査」のままです。ワクチンに配布されたファクトシートに明らかです:「COVID-19を予防するためのFDA承認ワクチンはありません。

承認の区別は、多くの場合、科学の報道機関にあっても、メディアによって誤解されています。しかし、それは2020年9月に戻ってみると多くの議論の焦点でした。ファイザーとモデルナによる大規模な第III相試験が順調に進行中で、11月の米大統領選挙が迫る中、多くの人が政治的圧力を心配し、安全でないワクチンや効果のないワクチンの展開を引き起こした。

FDAはすでにヒドロキシクロロキンと回復期血漿の2つのCOVID-19治療をEUAを付与したことで、ホワイトハウスに屈したとして非難されていた。しかし、FDAが10月初旬にEUAへの期待を概説するガイダンス文書を発表したとき、これらの懸念は大部分消散しました。文書によると、試験の参加者の少なくとも半分は、少なくとも2か月間追跡する必要があります。これだけでも、確かなワクチンは選挙前に一線を越えることができないことがほぼ確実でした。

FDAはまた、SARS-CoV-2感染またはあらゆる重症度のCOVID-19疾患を予防するという主要評価項目に対して、ワクチンが少なくとも50％有効（信頼区間が30％以上）であることを望んでいると述べました。以前はこの定義したパラメータが承認に必要であるとされていました。製造品質などの非臨床パラメーターについても、FDAは、EUAに対する期待を承認に対する期待と「非常に類似している」と特徴付けました。

6ヶ月:十分?

EUAと承認（「ライセンス」とも呼ばれ、ワクチンの場合は生物学的製剤申請BLA（Biologics License Application）として知られています）の主な違いの1つは、試験参加者の予想されるフォローアップ期間でした。EUAのための2ヶ月の明確な定義とは異なり、FDAは承認のための明確な最小要件を約束していません。

タフツ大学の小児科教授で、FDAの諮問委員会のメンバーであるコーディ・マイスナーは好奇心旺盛でした。「BLAの安全性と有効性の条件がいつ満たされるのか予測または推定することは可能ですか?　マイスナーは、ファイザーワクチンに対するFDAの最初の緊急認可を検討するために招集された当局の12月10日の会議で尋ねました。

FDAのドラン・フィンクは、「私は予測できませんが、ライセンスをサポートする安全データベースを構成するために、私たちは通常、かなりの数の臨床試験参加者に少なくとも6ヶ月間のフォローアップを求めます」と答えました。

6ヶ月間のデータに基づく承認は、FDAの歴史の中で新しいワクチンのための最速の一つを表します。最近の分析によると、2006年以来FDAによって承認された6つの「最初の疾患」ワクチンの中で、ライセンス前の重要な試験期間は23ヶ月が中央値でした。

6ヶ月でも以前に一般化された期待よりも大幅に短いようです。2020年8月、COVID-19ワクチンに関する世界保健機関(WHO)の専門家グループ(FDA規制当局を含む)は、「少なくとも12ヶ月まで、または効果的なワクチンが局所的に配備されるまで」フォローアップを求めた。業界と学術の著者で構成される別のグループは、同様に2020年10月に書きました:「我々はすべての参加者の長期的なフォローアップをお勧めします… .ランダム化（無作為化）後少なくとも1年間」

紙の上では、ファイザー、モデルナ、ヤンセンによる第3相試験はすべて2年間です。しかし、ライセンスを受け取る前の最低限のフォローアップに関するFDAの公式の立場は、せいぜい不明瞭である。

昨年6月の正式なガイダンスで、同機関は、ライセンスの申請のために、参加者が最初の注射後に「実現可能な限り、理想的には少なくとも1〜2年」のCOVID-19の結果に従うことを望んでいると述べた。しかし、同じ文書は、「深刻で他の医学的に出席した有害事象」の安全性評価は、「すべての研究予防接種が完了した後、少なくとも6ヶ月間」研究されるべきであると述べている。特定のワクチンプラットフォームに対して、より長い安全モニタリングが保証されるべきです。

そのガイダンスが少なくとも6ヶ月または1年のフォローアップを求めているかどうかを明らかにするように求められたスポークスマンは、BMJに語った:「我々はガイダンス文書にあるものを超えてそれ以上の情報を持っていません。」

非盲検、コントロールグループ無し — 安全性はどうでしょうか?

保護期間は、より長いプラセボ対照試験が対処できる唯一の問題ではありません。ワクチンの安全性に取り組んでいくことが問題です。

「非常に多くの場合、プラセボ対照のフォローアップが長期にわたって行われているという事実があります。これにより、ワクチン接種後、長期間にわたってワクチンが何かを引き起こさなかったと言えるようになります。」と、FDAのフィリップ・クラウゼは昨年12月に説明しました。

しかし、盲検化されたプラセボ対照データの期待値と、EUAを受けたワクチンの数週間以内にプラセボレシピエントがワクチン接種を受ける機会を提供されたときに試験の非盲検化が開始されたという現実には、現在は不明なサイズですが拡大しているというギャップがあります。

スタンフォード大学の臨床および翻訳研究の副学部長であるスティーブン・グッドマンは、昨年12月の招待プレゼンテーションでFDAに対し、「ワクチンが広く利用可能になり、奨励されると、名目期間以上の二重盲検対照群の維持はもはや調査官(または規制当局)の管理下になく、ワクチン検査企業全体を損なう可能性がある」と語った。

グッドマンの勧告は、試験を迅速化することがクロスオーバー研究となり、プラセボ接種の人々がそれを維持しながらワクチン接種を受けることを可能にした(およびその逆も同様である)でした。企業は実現可能性に異議を唱え、それを「ありえない」と呼び、クロスオーバーは決して起こらないという。

BMJは、モデルナ、ファイザー、ヤンセン(ジョンソンとジョンソン)に、試験参加者の割合が正式に目が見えず、プラセボに最初に割り当てられた数がワクチンを受けたか尋ねました。ファイザーは明言を避けたが、モデルナは「4月13日の時点で、すべてのプラセボ参加者はモデルナCOVID-19ワクチンを提供され、そのうちの98%がワクチンを受けている」と発表した。言い換えれば、試験は非盲検であり、プラセボ群はもはや存在しない。

ヤンセンはBMJに語った:「我々は、現時点でワクチンを受けた研究参加者の数について具体的な数字を持っていません。」しかし、同社は、2つのフェーズ３試験のすべての参加者を非盲検化するために、すべての国で修正れたプロトコルを実施することを確認し、そのうちの早い方は、1月に2か月のフォローアップマークの中央値を通過しました。

FDAが盲検とプラセボ制御のフォローアップの損失をどのように比較検討されるかは不明ですが、ほんの数ヶ月前に、機関はこれらの試験特性が不可欠であると言いました。

「EUA後のプラセボ管理フォローアップの継続は重要であり、EUAに続いてできるだけ早くライセンス保証申請の提出をサポートするために追加の安全性と有効性データが確実に得られるようにすることが重要である可能性があります。…進行中のプラセボ対照試験を盲目にする決定が下されると、その決定は後退することはできません。そして、その制御されたフォローアップは永遠に失われます」と、FDAは昨年10月に言いました。

2020年12月の次の諮問委員会で、FDAはプラセボ群の重要性を繰り返した:「プラセボ制御フォローアップは、ワクチン群で起こったことがプラセボ群でも起こったことを示す上で非常に重要であり得る。なぜなら、それが私たちの最善の知る方法だからです。」

突進するのは何故ですか?

米国の「ワープスピード作戦」は、記録的な時間で新しいワクチンを武器にするという約束のもとで行われました。何百万回ものワクチンが米国全土で毎日投与されており、FDAの承認が無くともはアクセスの障壁でないということを明らかにしています。それでは、生物学的承認（BLA）の付与をすることにどのような利点があるのでしょうか?

BMJはメーカーにBLAを求めている理由を尋ねました。モデルナは応答せず、ヤンセンは「2021年後半に」BLAを申請する意図を確認しただけです。ファイザーも同様に答えなかったが、代わりに医療機器に関するFDAのウェブページを引用し、「EUA製品のスポンサーは、EUA期間が有効でなくなっても市場に出回り続けることができるように、市場前の提出でEUAをフォローアップすることが奨励されている」と述べた。しかし、EUAには有効期限が組み込まれており、実際には、2017年に公衆衛生上の緊急事態が発生したにもかかわらず、ジカ診断テストのための14のEUAがアクティブなままです。

コーディ・マイスナーはBMJに、EUAに対するBLAのいくつかの明確な利点を見たと語った。承認されたワクチンは、特に現在フェンスに座っている人たちのために、ワクチンに対する国民の信頼を高める「保証の要素」を提供するであろう。また、ワクチン傷害の請求がより確立された補償プログラムを通じてルーティングされ、財政的に困っている子供たちに到達するための政府資金スキームにワクチンを追加する道を開くだろう。

最後に、ワクチンの義務の可能性に影響を与える可能性があります:「EUAが実施されている間、これらのワクチンが義務付される可能性は低いです。現在のところ、これらのワクチンは依然として実験的なものと考えられていることを忘れないでください。」

EUAの下では、すでにワクチンを義務付けている教育機関やその他の機関が増えていますが、これらの行動の合法性に関する議論は、認可と承認の区別（authorisation and approval）に影響を与えています。

しかし、合法的に命令をサポートしたり、その安全性の人々を説得するためにワクチンを承認することは、間違いなく本末を転倒する。マイスナーは、FDAがこれらのワクチンの短期的および長期的な安全性を確信するまでBLAは発行されないと答えた。

COVID-19ワクチンに新バイオディストリビューション研究はありません

当局は一貫して、ワクチンを生産するための伝統的なタイムラインから何年も短縮しているにもかかわらず、その過程で妥協は取られていないと強調してきた。しかし、一度体内に注射されたワクチンの流通（体内）を追跡する1つのタイプの研究は、現在米国で認可されている3つのワクチンのいずれかを使用して行われなかった。

このような生体流通研究は、薬物安全性検査の標準的な要素であるが、「通常はワクチンに必要ない」と欧州医薬品庁の方針に従い、「しかし、新しい送達システムが採用されたり、ワクチンに新しいアジュバント・賦形剤が含まれている場合に、そのような研究が適用される可能性がある」と付け加えた。

COVID-19ワクチンの場合、規制当局は、同じプラットフォーム技術を使用する関連する、ほとんど未承認の化合物で行われた過去の研究からの生体流通データを受け入れました。

ヤンセンはBMJに、COVID-19ワクチンは昨年6月にライセンスを受けたエボラワクチンと同じ技術を活用していると語った。「アデノウイルスベクターAd26に対する当社の信頼は、このベクターの経験に基づいています。」

ファイザーとモデルナは、なぜ彼らの新しいmRNA製品に生体流通研究が行われなかったのかというBMJの質問に答えなかったし、企業もFDAも、ライセンスを受ける前に新しい生体流通研究が必要かどうかは言わないだろう。

脚注：

• 利益競合のPD（ピーター・ドシ）は、この記事で言及された10月と12月のFDA諮問委員会会議で公の声明を発表しました(ここ:）、COVID-19ワクチンに関する規制上の意思決定に向けて公的な意見を引き続き行う可能性があります。PDはまた、すべての教職員、学生にCOVID-19ワクチンを義務付けている大学で採用されています。ここで表明された見解と意見は著者のものであり、必ずしもメリーランド大学の公式の方針や立場を反映しているわけではありません。