編集者注:この分析は、米国食品医薬品局がファイザーのCOVIDワクチンに完全な承認を与えたと発表する前に月曜日に発表されました。この作品の情報は、FDAがファイザーのCOVIDワクチンのライセンスを急いでいるべきではなかった理由についての洞察に満ちた議論を提供します。

7月28日、ファイザーとバイオンテックは、進行中のフェーズ3 COVID-19ワクチン試験の最新の結果を掲載しました。このプレプリントは、歴史的試験が開始された翌日からほぼ1年、そして、ワクチンの有効性推定値を「最大6ヶ月」と発表してから4ヶ月近く後に行われた。

しかし、ここでは10ヶ月のフォローアップデータは見つかりません。プリプリントは新しいが、それに含まれる結果は特に最新ではありません。実際、この論文は4月1日のプレスリリースと同じデータ締め切り日(2021年3月13日)に基づいており、そのトップラインの有効性結果は同じです:91.3%(95%CI 89.0から93.2)症状COVID-19に対するワクチンの有効性は「フォローアップの6ヶ月まで」です。

20ページのプレプリントは、ファイザーが米国食品医薬品局のコロナウイルスワクチンの世界初の「完全な承認」を追求して提出した重要な試験データの最も詳細な公開アカウントを表しているため、重要です。それは慎重な精査に値する。

「免疫力の衰え」という名前のゾウ

昨年末以来、ファイザーとモデルナのワクチンは、重篤な疾患に対する有効性がさらに高い「95%有効」であると聞いています(“100%有効”」とModernaは言いました)。

「95%効果的な」主張についてどう考えても(私の考えはここにあります)、最も熱心なコメンテーターでさえ、ドーピングの2ヶ月後にワクチンの有効性を測定することは、ワクチン誘発免疫がいつまで続くかについてほとんど言わないことを認めています。「我々は保護の耐久性を非常に熱心に見ていくだろう」と、最近のプレプリントの著者であるファイザー上級副社長ウィリアム・グルーバーは、昨年12月にFDAの諮問委員会に語った。

もちろん懸念は、時間の経過とともに有効性が低下することでした。.「免疫力の衰え」はインフルエンザワクチンの既知の問題であり、わずか3ヶ月後に有効性がゼロに近いことを示す研究もあるため、早期に服用したワクチンは、数ヶ月後に「インフルエンザシーズン」が到着するまでに最終的に保護を提供しない可能性があります。

ワクチンの有効性が時間の経過とともに低下した場合、重要な問題は、人が実際にウイルスにさらされたときにワクチンがどの程度の有効性を提供するかになります。COVIDワクチンとは異なり、インフルエンザワクチンの性能は、数ヶ月ではなく、常にフルシーズンにわたって判断されてきました。

そして、イスラエルの保健省からの最近の報告は私の目に留まりました。7月上旬、感染や症候性疾患に対する有効性は「64%に低下した」と報告した。7月下旬までにデルタが支配的な株である39%に落ちていた。これは非常に低いです。文脈上、FDAの期待は、任意の承認可能なワクチンに対する「少なくとも50%」の有効性である。

現在、ほぼ独占的にファイザーワクチンを使用したイスラエルは、40歳以上のすべての成人に3番目の「ブースター」用量を投与し始めました。そして9月20日から、米国は2回目の投与を8ヶ月過ぎたすべての「完全予防接種」成人に従う予定です。

デルタは責任を負わない場合があります

ファイザーのプリプリントを入力します。RCTは「最大6ヶ月間のフォローアップ」を報告しているので、3月13日のデータカットオフによって免疫力が低下したという証拠がすでにデータに見えていたことは注目に値する。

「ピーク後の投与後2から」と研究チームは書いているが、「観察されたVE[ワクチンの有効性]は低下した」と書いている。96%から90%(2ヶ月から<4ヶ月)から84%(95%CI 75〜90)まで、「4ヶ月からデータカットオフまで」、私の計算(作品の最後の脚注を参照)は約1ヶ月後でした。

しかし、この追加情報は4月にファイザーに利用可能でしたが、7月末まで公開されませんでした

また、トライアル参加者の77%が米国出身で、データが遮断されてから数ヶ月後までデルタ株が同定されなかったため、デルタのバリエーションがここでどのように本当の役割を果たすかは想像しにくいです。

有効性の低下は、わずかな不便よりもはるかに多くの可能性を秘めています。- それは劇的にリスクベネフィット計算を変えることができます。そして、ワクチンの本質的な特性、新しい変異体の循環、2つの組み合わせ、または他の何かなど、その原因が何であれ、要するにワクチンは効果的である必要があります。

新しい臨床試験は、ブースターが50%を超える有効性を増加させることを実証するまで、深刻な有害事象を増加させることなく、2用量シリーズが6ヶ月または9ヶ月でFDAの承認基準を満たすかどうかさえ不明である。

6ヶ月間のブラインドトライアル参加者の7%に基づく「6ヶ月」のプレプリント

ファイザーのプレプリントで報告された最終的な有効性のタイムポイントは、「4ヶ月からデータカットオフまで」です。ここでの信頼区間は、トライアル参加者の半数(53%)だけが4ヶ月のマークに入り、平均フォローアップは約4.4ヶ月であるため、以前の時点よりも広くなっています(脚注を参照)。

これはすべて、昨年12月から、ファイザーはすべての試験参加者が正式にブラインドになり、プラセボの受給者が予防接種を受けることを許可したために起こった。3月13日までに(データカットオフ)、試用参加者の93%(44,060人中41,128人)。図1)ブラインド、正式に「オープンラベルフォローアップ」に入った。(ダビナのためのDitto:4月中旬までに、プラセボの受給者の98%が予防接種を受けていた。

プレプリントのタイトルに「6ヶ月間の安全性と有効性」が記載されているにもかかわらず、この論文はワクチンの有効性について「最大6ヶ月」しか報告していないが、6ヶ月からは報告していない。これは、試験参加者の7%だけが実際に6ヶ月間のブラインドのフォローアップに達したことが判明したため、意味がありません(「BNT162b2レシピエントの8%とプラセボ受給者の6%は、投与後6ヶ月のフォローアップ2≥でした。

したがって、試験が始まってから1年後にこのプレプリントが現れたにもかかわらず、それは過去6ヶ月間のワクチンの有効性に関するデータを提供しません。

6ヶ月間ブラインドのままの試験参加者の<10%(おそらく3月13日以降にさらに減少した)は、さらなる所見を生み出すために信頼性の高いまたは有効なサンプルを構成する可能性があるとは考えにくい。また、プレプリントは、将来の分析を正当化するための人口統計学的比較を報告しません。

重篤な病気

「完全にワクチン接種」を含むデルタ変異体の症例の増加に関するニュースで米国があふれている中、ワクチンの有効性プロファイルが問題となっている。しかし、一部の医療コメンテーターは、アップビートメッセージを配信しています。ファイザーの理事を務める元FDAコミッショナーのスコット・ゴットリーブは、「これらのワクチンの背後にある当初の前提は、死亡と重度の病気と入院のリスクを大幅に減らすことでした。それが最初の臨床試験から出たデータでした」

しかし、試験は重篤な疾患を研究するようには設計されていませんでした。ファイザーのEUAを支持したデータでは、同社自体が「深刻なCOVID-19」エンドポイントの結果を「予備的証拠」として特徴づけた。入院数は報告されておらず、COVID-19死亡者はゼロであった。

プレプリントでは、すべてのフォローアップ時間(ワクチン接種群の1つのイベントとプラセボの30)に基づいて「重度のCOVID-19」に対する高い有効性が報告されていますが、入院数は報告されていないので、これらの患者のどれが病院での治療を必要とするのに十分な病気であったかはわかりません。(Modernaの裁判では、昨年のデータによると、30件の「重度のCOVID-19」症例のうち21例が入院しなかった。表 S14)

また、COVID-19による死亡防止に関しては、結論を導くデータが少なすぎて、合計3人のCOVID-19関連死(ワクチンに1人、プラセボに2人)が発生します。ブラインドのフォローアップ中に29人の死亡があった(ワクチンアームは15人、プラセボでは14人)。

しかし、重要な問題は、プライマリエンドポイントデータに見られる有効性の低下が、重篤な疾患に対するワクチンの有効性にも当てはまるかどうかである。残念ながら、ファイザーの新しいプレプリントは、この質問を評価できる方法で結果を報告しません。

データの透明性、あるいは諮問委員会の会議なしで承認が差し迫っていますか?

昨年12月、限られたデータで、FDAはファイザーのワクチンにEUAを与え、ワクチンを望むすべてのアメリカ人へのアクセスを可能にしました。これは、FDAが科学に妥協することなく、ワクチンの巨大な需要に対処することができるという明確なメッセージを送った。「完全な承認」は、高いバーのままになる可能性があります。

しかし、ここでは、FDAが3月13日を過ぎて報告されたデータなしで、まだ進行中の2年間の重要な裁判にマーケティングライセンスを13ヶ月付与しようとしていると伝えられています。(プレプリント報告は、「食欲不振、無気力、無力症、倦怠感、寝汗、および多汗症は、以前の報告で以前に特定されなかったBNT162b2に起因する新しい有害事象であった」と報告しているが、これらの、または他の有害事象の頻度を示すデータテーブルは提供しない。

FDAが現在、ファイザーのワクチンを承認する前にデータを議論するために諮問委員会を招集しないと言っている問題を助けていない。(昨年8月、ワクチンのためらいに対処するために、機関は「認可またはライセンスに関する審議が国民にとって透明であることを保証するために、独立した専門家で構成される諮問委員会を使用することを約束した」。

プレプリントの前に、私の見解は、約30人の臨床医、科学者、患者の支持者のグループと共に、今年の承認をサポートするために、すべてのCOVID-19ワクチンに関するオープンな質問が多すぎるということです。プレプリントは、残念ながら、これらのオープンな質問の非常に少数に対処し、いくつかの新しいものを提起しました。

私は繰り返し私たちの呼びかけを繰り返します: “減速し、科学の権利を取得する – コロナウイルスワクチンにライセンスを付与するために急ぐ正当な理由はありません。

FDAは、企業が当初の計画通り2年間のフォローアップを完了することを要求する必要があります(プラセボグループがなくても、安全性について多くを学ぶことができます)。彼らは、COVIDから回復した人々の現在の実質的な人口で患者の転帰を使用して、適切な、制御された研究を要求する必要があります。そして、規制当局は、誰もが基礎となるデータにアクセスできるようにすることで、国民の信頼を強化する必要があります。

競合する利益:私は、今年のCOVID-19ワクチンの完全承認を控えるようFDAに正式に請願した、十分な認可薬(CAALM)のための連合提唱を組織するのを助けました(ドケットFDA-2021-P-0786)。競合する興味の完全なリストは、ここで入手できます。

起源: 委託;外部で査読されます。

脚注: この記事の計算は次のとおりです。「約1ヶ月」前月4は、プレプリントの図2の最終行に基づいています:1030/12670*12 = 0.98ヶ月(ワクチン群)と895/11802*12 = 0.91ヶ月(プラセボ群)。「53%」は図2(12670+11802)/(23040+23037)に基づいています。「4.4ヶ月」は、図2の8412/22505*12=4.5(ワクチン)と8124/22434*12= 4.3(プラセボ)の平均に基づいています。

もともとBMJによって出版されました 2021, ピーター・ドシによって書かれた, CC BY NCライセンスの条件の下でここで再現.