COVIDの起源の探索 — それがどこに、なぜ重要なのか

08/20/21COVID  ビュー

COVIDの起源の探索 — それがどこに、なぜ重要なのか

中国および国際的な捜索は、SARS-CoV-2関連コロナウイルスの人獣共通点の起源を明らかにし、実験室のリークに反論することになっていた(Anderson et al., 2020)。代わりに、彼らはほぼ正反対であることを示しました。(訳者注:2008年との記事を併せ読むと、内容は分かりやすいでしょう。人工ウイルスであることは明らか。)

3月に戻って、世界保健機関(WHO)のCOVID-19パンデミックコロナウイルスの起源に関する報告書は、長い間広く推測されていた何かを確認しました。パンデミックが始まって以来、中国では巨大なウイルス追跡が行われてきました。

この追跡の目的は、コウモリに見られるSARS-CoV-2とそのコロナウイルスの親戚との間の中間のウイルスを見つけることでした.

SARS-CoV-2の最も近い既知の野生の親戚は、中国雲南省中部のコウモリの中で武漢ウイルス学研究所(WIV)の鄭李シーによって発見されました。RaTG13と呼ばれるこのウイルスは、SARS-CoV-2と96.1%に似ています。

この遺伝的差異(3.9%)は、2つのウイルス間の約1150ヌクレオチド差に対応します。すなわち、かなり大きなギャップです。中間ウイルスを見つけることは、2つのパズルを解くだろう。一つは地理的です:どのような手段によって、またはどのような宿主動物でウイルスは武漢に到達したか? 2つ目は遺伝的なもの:RaTG13とSARS-CoV-2の間の進化的中間体は何か?

したがって、この追跡の標的はコウモリであるだけでなく、シベットやミンクなどの潜在的な中間宿主動物でもあり、そのうちの1つはCOVID-19を武漢に持ち込んだ可能性があります。ウイルス中間体のこのような痕跡の部分的な証拠でさえ、SARS-CoV-2の人獣共通の起源の高い可能性の支持するだろう。

この結果、WHOの報告書によると、中国全土の科学者は、武漢が首都である湖北省の1,100匹のコウモリを含む80,000匹以上の動物をサンプリングし、テストしました。しかし、以下で説明するいくつかの興味をそそる発見はあるものの、捜索は失敗しています。

この巨大な研究努力の広範な失敗は、メディアによって些末的に報告されており、時にはその重要性は完全に却下されました。したがって、ネイチャージャーナルの編集者は最近、COVID-19起源の質問に「新しい証拠の欠如」があるとタイムズ高等教育サプリメントに語りました。

このように、マスメディアの記事はほんの一握りであり、中国でのサンプリングの否定的な結果に、科学文献のどれもが適切な判断を行っていません。例外は「誰も人々にCOVID-19を与えた動物を見つけることができません」MITテクノロジーレビューで、そして専門的に本質的なポイントを明確にしたニューズウィークのローワン・ヤコブセンの優れた記事です。

中国国内の追跡と並行して、近隣のアジア諸国全体でより広範な国際的な追跡が行われています。この追跡は、主にほとんどのコロナウイルスの宿主ホストであるコウモリのテストに焦点を当てています。中国の追跡のほとんどとは異なり、その結果は科学文献で報告されています。その結果、2021年だけでも、SARS-CoV-2の非常に近い親戚のシリーズが発表されました。これらは、日本カンボジアタイ、雲南省、中国に由来します。

この国際的な調査結果も同様に、メディアによって十分に取り上げられてきませんでした。 – 無視されるか、はるかにまれに誤って伝えられました。.

したがって、この記事の目的はレコードをまっすぐにすることです。これは、これらの前例のない追跡の肯定的および否定的な結果がSARS-CoV-2の起源を理解するために非常に重要であることを示しています。

中国の追跡の結果はかなり単純でよく知られているので、この記事は主に国際ウイルス探索の公開された結果を分析し、解釈することに焦点を当てています。

この記事では、アジアの新しいコロナウイルスゲノムには、SARS-CoV-2の直接コウモリ祖先の地理的情報源を中国雲南省の南中部である非常に小さな地域への絞り込むのに十分な情報が含まれていることを明らかにする。

言い換えれば、この分析は、最終的にSARS-CoV-2となったコウモリウイルスがコウモリの宿主を離れ、COVID-19パンデミックにつながった一連の事象を始めた場所を、自信を持って正確に特定します。

解析では、この開始イベントの正確な性質は指定されません。コウモリから飛び出した場合(後に人間に感染した)中間宿主に侵入していたり、人間に直接侵入したり、研究プロジェクトの一環としてウイルスが調達されたりした可能性があります。

それにもかかわらず、コウモリからのジャンプの位置の非常に実質的な狭さは、大きな前進を表しています。SARS-CoV-2の起源を理解するためのその意味は深いです。雲南関連の要件が著しく起源理論を制約するので。

例えば、中国で支持されている輸入冷凍食品理論の支持者は、今、輸入食品が雲南省からウイルスを運んで武漢に来た方法を説明する必要があります。同じ様に、ウイルスのヨーロッパの起源について言われている考えは、ヨーロッパの患者ゼロのところに、雲南省からそのウイルスを獲得した方法を説明する必要があります。また、重要なことだが李孟延博士の生物兵器理論は、ここで議論された新たに発見されたウイルスによって排除される。

しかし、おそらくこの発見の最大の意義は、雲南省の地域が地理的起源の可能性が高いと示され、モイジャン鉱山と呼ばれる場所を中心にしていることであることが判明するだろう。この鉱山はすでにCOVID-19起源の調査官によく知られています。

モイジャン鉱山は、2012年4月に明らかなコロナウイルスの流行の地点でした。この大流行は6人の鉱夫に影響を与え、そのうちの3人を殺した。病気になった鉱山労働者はコウモリの糞をシャベル作業でさわり、コウモリウイルスによる感染の可能性を引き起こしていた。モイジャン鉱山はまた、SARS-CoV-2の最も近い既知の自然由来であるRaTG13がWIVの鄭李シーによって発見された場所でもあります。RaTG13は、鉱山の発生の原因を特定するためのサンプリング作業中に収集されました。

これらの理由やその他の理由から、鉱山はすでにラボ起源理論の焦点です。この新しい証拠がSARS-CoV-2コウモリ前駆物質の源としてこの場所を正確に指し示ることは、控えめに言っても非常に示唆的です。

この発見は、皮肉と重要性に富んでいます。SARS-CoV-2関連コロナウイルスの中国および国際的な捜索は、人獣共通点の起源を明らかにし、実験室のリークに反論することになっていた(Anderson et al., 2020)。代わりに、彼らはほぼ直接反対を達成しました。

したがって、メディアや科学文献におけるこの新しい証拠の広範な誤った特徴付けに関する我々の評価は、ほとんどの科学者やほとんどのメディアが人獣共通の起源に挑戦したり、ラボのリークを支持する場合、証拠に抵抗するということです。これらの新しい結果は両方を行います。

結論1:中国での集中的な追跡は、中間宿主のための証拠を生み出さない

以前のコロナウイルスの流行のに基づいて、最初のSARS(以下、SARS One)およびMERSは、SARS-CoV-2につながるアウトブレークトレイルは、保因宿主から始めるべきであり、この場合はおそらくコウモリである。

ウイルスがヒトに到達したのは、ウイルスを増幅することができる中間動物(おそらく病気や死ぬこともなく)がコウモリからウイルスを獲得したためである。中間ウイルスを持つこの中間動物宿主は、発生部位またはその近くでヒトに近接して見られる種であるべきである。

したがって、SARS-CoV-2に非常に高い関連(≈99.9%類似)ウイルスのプールは、ウイルスをヒトに伝染させた動物種に見つけることができるべきです。ほとんどの場合、これらの中間体は家畜化されるか、養殖されるか、または密輸された動物になります。したがって、SARS Oneの場合、レストランの貿易で使用されるヒマラヤの樹上ジャコウネコは、おそらく増幅種であった – MERSの場合、家畜のヒトコブラクダ確かにソースでした。

しかし、SARS-CoV-2 では、中間ホスト内に類似するウイルスプールはまだ不在です。

パンデミックはまだ若かったが、この不在は目立たなかった。しかし、中国でのサンプリングの程度を考えると、雲南省のコウモリから武漢の人間への伝達チェーンの一部の証拠の欠如は、現在、人獣共通点の起源に対する主要なデータポイントを表しています。

この不足は、SARS One(2002-4)とMERS(2011-2012)の起源を見つけるのにかかった時間を比較することによってしばしば却下されます。しかし、これらの流行以来、多くのリソースは、中国や他の場所で、ウイルス、特にコロナウイルスをサンプリングし、識別するために捧げられています。

その結果、ウイルス生態学に関する理解が大幅に改善されました(例えば、コウモリの保因池について知っています)。同時に、ゲノムシーケンシング(特に次世代シーケンシング)、データベース技術、ウイルス分類法、ウイルス分離法において、大幅なコスト削減と大きな飛躍が見られます。

その結果、動物性近位起源を見つけられなかった現在の失敗は、SARS-CoV-2が自然動物の供給源を有するという考えに深く挑戦するこの発見がそれほど注目を集められていないのは、メディアや科学界功績ではありません

結論2:国際探索は、顕著な地理的分布を有するSARS-CoV-2系統を発見する

2番目の主要な発見はさらに説得力がありますが、これまでのところ完全に無視されています。これは主にコロナウイルスに感染したコウモリの国際的な探索の成果に由来します。

この国際的な探索はSARS-CoV-2の近親者であるウイルスゲノム配列を生み出した。すべてはアジア様々な地域(Huら、2018;ハルら, 2021;ワチャラプラエサディーら, 2021;村上ら, 2021;2021;李 L. ら, 2021).これらのゲノムは、主にコウモリ(パンゴリンの少数)に見られるが、自然界から知られているSARS-CoV-2の最も近い親戚を表している。SARS-CoV-2と同様に79%~96.1%です。

これらのウイルスのほとんどすべてがパンデミックが始まる前に知られておらず、一部は現在も科学的なプレプリントとしてのみ公開されています。いくつかは、新たにサンプリングされたコウモリ集団(例えば、ワチャラプラエサディーら、2021年;周ら,2021)。他のものは、古い未テストサンプルの冷凍庫検索から来る(例えば村上ら、2021)。1つは、過去のサンプルから以前に無視されたシーケンス情報の再分析からも派生する(Li L. ら、2021)。

SARS-CoV-2のこれらの12の既知の最も近い親戚は、以下の表1にリストされています。公表日順に、表1は、ウイルス名、その原産国または原産国、全ゲノムの遺伝的類似性をSARS-CoV-2と(%)、モジャン鉱山からのサンプリング位置の距離およびそれらがサンプリングされた種を示す。

雲南省中部にある茂江(モイジャン)鉱山は、2013年に鄭里市(Zhou P.et al.、2020)によって、SARS-CoV-2RaTG13の最も近い天然の相対が発見された場所であるため、この分析の中心に選ばれた。

ここで使用される江江鉱山(N 23°10’36 E 101°21’28”)の座標は、鄭里シー(N 23°3’27073″、E 101°37’16074″)n Table S1 of Guo et al., 2021が提供したものが不正確のためカンピング黄の2016 PhD.テシスからのものです。

また、この分析の目的のために、YN04/05/08というウイルスは、ここで1つのウイルスとして扱われることに留意すべきです。この統合は、ゲノム配列において事実上同一であり、同じ場所で発見されたためメリットがある(Zhouら、2021)。同じことが、ここでShSTT200と呼ばれるウイルスShSTT200およびShSTT182にも当てはまります(Hulら、2021)。

表 1

これらの新しいゲノム配列のおかげで、パンデミック関連のヒトウイルスであるSARS-CoV-2は、より大きな進化系統の一員に過ぎないことが明らかになりました。これは、図1に示す系統樹に見られます。この系統は、SARS-CoV-2関連系統と呼ばれています(そして、リトラスら、2021年、郭ら、2021年によって独立して’nCoV’系統)。

SARS関連コロナウイルスの系統.
図1 SARS関連コロナウイルスの系統(Guoら、2021から採取)3 つの系統は異なる色で強調表示されます。Zhejiang2013は、下部に、参照外値です。

したがって、図1に示すように、サルベコウイルス(Sarbecoviruses)内には3系統がある。SARS Oneとその近くの親戚が一番上にあります(ピンクで強調表示されています)。下部には、2021年郭らによるプレプリントで最近報告された新しい系統(RaTG15を含む)があります。真ん中に青色で強調表示されているのは、この分析の焦点であるSARS-CoV-2系統です。

このような系統の存在の意味は、その中のウイルスが(未知の理由で)多かれ少なかれ互いに容易に再結合したが、主に他の系統からのウイルスとは組み合わされていないということです(Boni et al., 2020)。それ以外の場合は、系統がマージされます。(PrC31、ZXC21、ZC45 はこの規則の部分的な例外であり、他の系統から派生したセグメントを持つため、「主に」と書いています。

したがって、SARS-CoV-2系統のメンバーは、他の2系統から生殖的に(すなわち、遺伝的に)単離される。この理解は、SARS-CoV-2系統が他の系統とは独立して進化している明確なグループとして扱われることを意味するので、以下の分析の鍵となる。

この系統を別々に扱うことで、各ウイルスのサンプリング位置と配列を分析して、起源の謎に不可欠な質問に答えることができます。SARS-CoV-2は世界のどこから来たのですか?

武漢への彼らの有名な旅行から戻った直後に与えられたインタビューで, ピーター・ベン・エンバレク, WHO起源調査チームのリーダーは、インタビュアーに次の考えを表明しました:

「これらのコウモリが生息する東南アジアでもSARS-CoV-2に対する他の比較的近いウイルス株を発見したことは、その発生源がどこにあるかを強く示しています。」

東南アジアは大きな場所です。しかし、ベン・エンバレクの声明は、SARS-CoV-2の可能な起源を論理的に絞り込む方法を示唆している。

実際、これよりも正確な分析がすでに公開されていました。WIVとEcoHealthアライアンスのコラボレーションは、SARS-CoV-2の地理的起源をより正確にマッピングするために、中国からの何百もの部分的なウイルス配列を使用しました。著者らは次のように結論づけた。

「我々は、SARS-CoV-2が馬蹄コウモリに由来するウイルスのクレードに由来する可能性が高いことを発見しました(Rhinolophus spp.)。この起源の地理的位置は雲南省であるように見える」(Latinneら、2020)[注:クレードは、ここで系統に相当する]。

この結論に対しては、当時は比較的注意が払われなかった。これは主に、著者が2つの実質的な注意点を提供したためです。1つ目は、中国国外からのウイルスが研究に含まれていないことである。2つ目の注意点は、その分析でウイルスゲノムの小さな断片(440ヌクレオチド)しか使用されなかった(ほとんどのサンプルでは、これが唯一の配列情報であった)。

完全なコロナウイルスゲノムは約30,000ヌクレオチドです。コロナウイルス間の再結合は一般的に頻繁に行われるため、完全なゲノムの解析は、異なる結果を得ることが合理的に期待されるかもしれません。

ただし、新しいウイルス検出 (表 1 に示す) により、これらの注意点は適用されなくなります。したがって、SARS-CoV-2系統では、正確な地理的位置データが利用可能なSARS-CoV-2系統で現在同定されているすべてのウイルスの完全なゲノムを使用して分析を再実行することができます。

表1にSARS-CoV-2系人ウイルスを発表した研究者は誰もそのような分析を行わなかった(また、Lytrasら、2021年、最近系統の進化関係を見直した)。

しかし、このような分析は簡単に行うことができます。しかし、まず、サンプリング位置が不確実なウイルスを除外する必要があります。したがって、密輸されたセンザンコウ(P4LおよびMP789)から抽出されたウイルス配列は、この地理分析には含まれていません。これは、中国に密輸されたセンザンコウで見つかったウイルスが、SEアジアのほぼどこからでも発生した可能性があるためです。

他の証明の質問は、PrC31に関連しています。それを記述するプレプリントによると、PrC31は「雲南」(Li L.et al., 2021)からです。著者に、より正確な位置を尋ねたが、入手できなかった。

しかし、NGDCゲノムデータベースによると、PrC31と呼ばれるものはプエル市からのものです。これはイニシャルと一致します (この記事では説明しません)。浦江市(プエル市)は、モイジャン鉱山から56km(直線)の町です。しかし、プエル市は鉱山を包含する行政区の名前でもあります。この地区の最も遠い境内は、モイジャン鉱山から250kmです。

したがって、250 km は、最大をマークし、0 km は、PrC31 のサンプリング サイトへの最小推定距離を推定します。この不確実性を考えると、距離プロットからPrC31を省略することにしました(下図2)。しかし、PrC31は、そのゲノムの特定の部分にわたって、SARS-CoV-2に最も近い既知のウイルスであるため重要である。したがって、パンゴリンゲノムと同様に、必要に応じて以下で議論する。

ゼロイン

これらのウイルスを除外すると、結果は解釈が簡単です。表1は、各ウイルスの関連度をSARS-CoV-2と各ウイルスのサンプリング場所と比較することを可能にする。SARS-CoV-2の最も近い相対性(RaTG13、ヌクレオチドレベルで96.1%類似)は雲南省の江江鉱山で発見された。SARS-CoV-2の次に最も近い遺伝的親戚は、RmYN02(93.2%類似)とRpYN06(94.48%類似)です。

これらの2つのウイルスは、RaTG13からわずか150キロ離れた雲南省でも発見されました。SARS-CoV-2の次の2つの最も近い親戚は、ほぼ均等に、RshSTT200(92.70%)とRacCS203(91.15%)です。これらの2つのウイルスは、それぞれ1,180キロ離れて1,070キロ離れて発見されました。

次に最も遠い関連(特定できないPrC31の後)は、ZXC21(87.39%)とZC45(87.63%)です。2,195km離れた場所で発見され、続いて4,140km離れた岩手からC_o319(79.06%)が続いた。

ここには明らかなパターンがあり、表1(マイナスPrC31およびパンゴリンウイルス)がプロットされている場合、図2のようにさらに明白です。

MOJiangからのSARS-coV-2対距離との遺伝的類似性。
図 2.SARS-CoV-2 へのパーセントアイデンティティは、モジャンからのサンプリング距離に対してプロットした。

したがって、YN04/05/08の唯一の例外を除いて、SARS-CoV-2クレード内のすべてのウイルスはほぼ完全な直線に落ちる。RaTG13の発見場所から始まり、ウイルスが発見された鉱山から遠く離れたところに、SARS-CoV-2との密接な関係は低い。

したがって、SARS-CoV-2の起源について他に何も知らなかった場合、まず、この系統におけるコウモリウイルス間の遺伝的変異が地理的位置と非常に相関していることをこのプロットから解るでしょう。

第二に、SARS-CoV-2の直接バット前駆者は、中国の雲南省南中部の江江鉱山またはその近くに住むコウモリから来たということです。言い換えれば、雲南省のモジャン地域は、SARS-CoV-2の祖先がコウモリの保因池を出た重要な人獣共通の飛躍の場所でした。

この飛躍は人間に直接入ったかもしれない。あるいは、飛躍が中間ホストに入っている可能性があります。第三の可能性は、飛躍がコウモリウイルスを収集または研究する科学者によって支援されたということです。

これらの調査結果は、マップ形式で表示することもできます。図 3.図 2 にプロットされたすべてのウイルスのサンプリング位置を示します。

SARS-CoV-2 との類似性のパーセント。
図 3.SARS-CoV-2系統の系統地理学。

この分析の唯一の外れ値は、YN04/05/08です。雲南省でのその存在は、おそらく雲南省に戻って移行したあまり関連のないウイルスとして説明することができます。別の可能性は、YN04/05/08が系統内の他のウイルスと再結合しておらず、新しい系統を形成中であるということです。

この例外は、全体的な分析に対しては反論するものではありません。SARS-CoV-2と密接に関連していたが、遠く離れて発見された天然ウイルスの発見だけが、SARS-CoV-2の先祖もモジャンから遠く離れて発生した可能性があることを示すだろう。現在までに、何も見つかりませんでした。

SARS様コロナウイルスの地理

ゲノム配列と地図の位置を組み合わせることは、系統地理学として知られる確立された慣行であり、この方法論を用いてコウモリコロナウイルスを研究するための強い前例(Latinneら、2020年に加えて)があります。

コウモリの宿主が非常によく似ているSARS関連のコロナウイルスも含まれているため、関連性が高い重要な例は、「コウモリSARS関連コロナウイルスの地理的構造」と題する研究です。これは、鄭李志の学生であるユー・ピンが行った研究でした。これらの著者らは、SARS One系統中のウイルスが、保因池の宿主であるリノフィッド(馬蹄)コウモリの間を自由に循環していると結論づけた。このホスト制限の欠如は、次の意味を持っています。

「スペースは、コウモリSARSr-COVの進化のための宿主種よりもウイルスの多様化に対するより大きな障壁を提示します。」

言い換えれば、地理的近接性は、コウモリの宿主種よりも特定の分離株の発生を予測した方が良い。したがって、これらのウイルスは、馬蹄コウモリの各種の中で自由に移動し、時にはそれらを切り替えるだけで、したがって、ウイルスの遺伝的変異は、コウモリ種の分布を密接に追跡すると予測していたかもしれませんが、代わりにコロナウイルスのこの系統は、彼らの宿主である馬蹄コウモリの異なる種間で簡単に切り替わったようです。

ホスト間の主に自由な動きは、新しいウイルス変異体が発生したり、新しい組換えゲノムが発生するたびに、1つの洞窟または1つのねぐらサイト内で他の種(馬蹄コウモリ)に容易に広がることができることを意味します。彼らは他の洞窟やサイトへの普及がより困難です。

おそらく、彼らのコウモリのホストは、飛行経路ルーチンや、この限られたウイルスの動きを説明できるねぐらサイトのまれな切り替えなど、生命史や特定の行動を持っています。この関連する結果は、系統内で、ウイルスの位置が他の分離株との類似度を予測することです。

ユー・ピンの発見は、鄭李士の研究室が同時に発表したSARS関連コロナウイルスの画期的な研究と一致している。一見すると、これらの知見はこれらのウイルスに対する系統学的アプローチの適用性と矛盾しているように見えるが、ルールを証明する例外である可能性が高いことが判明した。

2017年に鄭李シーのグループは、1つの場所で、SARS関連コロナウイルスの複数の株がSARS One(2002-04年の流行を引き起こしたウイルス)と最も高い既知の遺伝的類似性を有する発見を報告した(Hu et al.、 2017)。このサイトは雲南省の首都昆明に近い洞窟でした。

著者らは2つの主要な結論に達した:

  1. SARS Oneの直接のコウモリ前駆体が、これらのウイルスの前駆体間で組み換えを通じて生じたこと。
  2. 雲南省はSARS Oneの「地理的な源である可能性が高い」。

そして、より広く:

「SARSr-CoVの進化は、その地理的起源と強く相関しているが、宿主種とは相関しない」(Huら、2017)

著者が認めたように、これは後に「ミスマッチ」と呼ばれるものを生成しました。このパズルは、2002年のSARS Oneの流行が広東省広州(ウイルスがシベット(ジャコウネコ)から人間にジャンプ)で始まったという事実で構成されていました。広州は昆明近くの洞窟の南東1,200kmにあり、人間への波及は系統学的証拠だけで予測されていたであろう。

シ・ジェンリ(Zheng-li Shi)によると、中国のオンライン新聞に対する当時のコメントでは、この謎は解決できる。

「紙:シベットは間違っていますか?

「シ・ジェンリ:間違っていません。SARSウイルスを拡散し、中間宿主であり、コウモリが供給源であるという事実です。

「雲南省昆明の下町に行きました。その時に情報を確認しました。2003年には昆明にジャコウネコの繁殖農場がありましたが、今はもうありません。当時、国のシベット猫は、主に食べ物のために、広東省で販売されました。[グーグル翻訳]

言い換えれば、鄭李志は2017年に、SARS Oneが雲南省昆明からアウトブレイク震源地にどのように移動したかについて、2017年に準備ができて説明しました(Huら、2017では言及されていません)。それは長い間SARS Oneの可能性が高い仲介ホストと考えられてきたシベットを介して広がる可能性が高い。おそらく、昆明で養殖されているシベットはコウモリとの接触によって感染した。

その後、SARS Oneの直接前駆体に感染したものが広東省に運ばれました。

SARS Oneの例は、2つのことを示唆しています。第一に、コウモリコロナウイルス保因池を数キロメートルの微小地理的レベルまで追跡することは、実際に実用的で生産的です。したがって、SARS-CoV-2系統は同じ宿主種(リノロフスコウモリ)を共有しており、SARS-CoV-2系統を同様に追跡することができれば、これらのコウモリが遠くを飛ぶことはめったにないので、驚くべきことではありません。

第二に、SARS Oneと同様のコウモリコロナウイルスのウイルス学文献でよく知られる強力な地理的関連のマッピング(al.、2020年のラテン語、ボニら3を参照)は、コロナウイルス学者がまだSARS-CoV-2とその新しい親戚を同じように分析していないことを不可解にしています。

SARS-CoV-2: ゲノムのサブパートの起源

この分析は、これまでのところ、コウモリの貯蔵所におけるコロナウイルスのSARS-CoV-2系統の遺伝的関連がサンプリング位置と強く相関していることを確立している。このような相関関係は、ウイルスゲノム配列を単独で使用して、それがまだ知られていない場合、系統内のコウモリウイルスの地理的源を見つけることを可能にする。SARS-CoV-2に適用され、この推論は、江江鉱山またはその近くに最後のコウモリの祖先を見つけます。

この発見は、RaTG13が発見された鉱山が重要であるかもしれないという考えの単純な再定式化以上のものであり、2020年にはSARS-CoV-2が雲南省から来たかもしれないというラタンの結論である。

この系統的分析は、この関連の重さと精度を大幅に強化します。最も高い関連ゲノムがすべて近くにあり、遠く離れたものしか関連していないことを示すことによって、SARS-CoV-2との鉱山の関連は偶然ではなく、SARS-CoV-2系統の一般的な系統パターンの一部です。

このパターンは、SARS-CoV-2の直接コウモリ前駆体ウイルスが、最も多くのモ江鉱山から数百キロメートル以内から来た可能性が非常に高く、鉱山自体が確率勾配の震源地、すなわち最も可能性の高い単一の場所である。

上記のアプローチは、全ゲノムと位置を相関させた。この方法の変形は、SARS-CoV-2ゲノムの異なる部分がウイルス間の組み換えによる独立した進化履歴を有するという事実を考慮に入れる(例えば、Boniら、2020;リトラスら、2021)。SARS-CoV-2ゲノムとその関連するコロナウイルスの進化を、これらの独立して進化するセクションに分割することは、間違いなくその起源を決定するためのより微妙なアプローチです。

ただし、トレードオフがあります。ゲノムを分解するには、歴史的な組換えブレークポイントに関する仮定を行う必要があり、これらの推定値は独自のエラーを引き起こす可能性があります。

掘り下げたらどうなりますか?

SARS-CoV-2のゲノムを類似性プロット(Twitterユーザー @Babarlelephantによって生成されたもの)を作成することによって、SARS-CoV-2系統の他のメンバー(PrC31およびパンゴリンゲノムを含む)と比較すると、すぐに重要な点が明らかになります。

現在特定されているウイルスはいずれもSARS-CoV-2の唯一の直接の祖先ではなく、RaTG13でさえもありません(RaTG13は全体的な割合から類似性において最も近いが)。

類似性プロットが示すように(プロット上の最も高い線を見つけることによって)、SARS-CoV-2の一部の領域は明らかにRaTG13(赤い線)よりもRmYN02(水色の線)に遺伝的に近いが、他の領域ではSARS-CoV-2に最も近いRpYN06(黒い線)である。

一方、ORF1 の 4 つの別々のパーツは、PrC31 (緑色の線) に最も近い部分です。1つの非常に短いセグメント(重要な受容体結合ドメイン(RBD)を含む)は広東パンゴリンゲノム(MP789)に最も近く、別の非常に短いセグメントはRacCS203に最も近い。

ただし、これら後者の2つのセグメントで示されるSARS-CoV-2との類似性は慎重に扱われるべきである。彼らは、彼らの明らかな密接な関連性が偶然(すなわち、収束進化の潜在的な例である)を通じて生じた可能性があり、共通の祖先を持つことではないほど短いです。

このプロットから学ぶ重要な全体的なポイントは、SARS-CoV-2のゲノムの99%以上について、最も近い既知の遺伝的配列がRmYN02、RpYN06、PrC31、またはRaTG13のいずれかに存在することです。

したがって、これらの4つのウイルスは、ゲノムのどの部分が調べわれるかに応じて、SARS-CoV-2の最も近い親戚です。これにより、SARS-CoV-2は、ゲノムが効果的に、これらの異なるコウモリウイルスのそれぞれの合成である組み換え剤になります。

これらの4つのウイルスがすべて雲南中南部の同じ限られた地域からのものであることを考えると、これはどちらかといえば、上記の全ゲノム分析よりも、この領域がSARS-CoV-2の源であることをさらに説得力のある実証である。

スパイクタンパク質

この議論はこれまで、COVID-19の出現物語の重要な側面であるコロナウイルス性人獣共通感染症の本質を省略した単純な数学的アプローチをとってきました。

ヒトへのコウモリコロナウイルスの人獣共通の出現は、異常な何かを必要とします。ほとんどのコウモリコロナウイルスは、ヒトACE2(またはMERSのように別のヒト受容体)を結合できるスパイクタンパク質を欠いているため、ヒトまたはヒト細胞に感染しない(Hu et al., 2017)。

したがって、スパイクタンパク質は、しばしば指摘されているように、出現を引き起こす特別な役割を果たす。実際、2014年には、鄭李シーとピーター・ダザックが、ヒトACE2を結合する能力によって測定された「S(パイク)タンパク質配列が波及電性を予測する」かどうかをテストするために、米国NIH助成金を授与されました。彼らの予測は、スパイク結合だけが出現を予測するというもので、もともと2000年にKuoらによって提案された提案である。

このアプローチのインスピレーションは、上で議論されたSARS Oneの人間へのジャンプに関する彼らの研究でした。昆明近くの洞窟では、SARS Oneに最も密接に関連する一連のウイルスが見つかり、コウモリコロナウイルスでは異常に異例のこれらのウイルスのいくつかは、ヒトACE2(Ge at al.、2013)を結合するスパイクタンパク質を有していたことも指摘した。実験は、これらの特定のスパイクは、コウモリウイルスがヒト細胞に感染するためにそれらを運んだものを可能にしたことを示すことができました

ヒトと互換性のあるスパイクを持つコウモリコロナウイルスは、ゲノムの残りの部分に関係なく、コウモリからヒトに種を切り替えることができるというのが、その働きの仮説である(Ge et al., 2013)。

人との相性の高いスパイクは、人獣共通のジャンプのために必要であり、十分であった。

昆明近くの洞窟は、そのサブセットがACE2結合能力を使用してヒト細胞のロックを解除するための適切なスパイクを持っていたという理由だけでSARS Oneの最も近い親戚を含んでいました。

このスパイクを含むコロナウイルスは、養殖シベットを介して物理的なルートに遭遇し、ヒト感染を引き起こし、最終的にはSARS Oneの流行につながった(Hu et al., 2017)。

したがって、スパイクがヒトACE2を結合できるコウモリで進化すると、残りの配列も本質的に日和見的に続いた。

SARS-CoV-2の出現の意味は、SARS-CoV-2ゲノムの各部分の出所は系統地理学的に同じ系統的関心であるのに対し、すべてのコロナウイルスゲノム領域が他の点で等しいわけではないということです。人獣共通感染症の出現に関する限り、ゲノムの最も重要な領域は、スパイクを指定する部分である。

類似性プロットを再び調べることで、どこかで見つかった最も近いスパイクが、RaTG13が所有する大きなマージンで、RaTG13がモジャン(Mojiang)鉱山で発見されたことがわかります。

RaTG13スパイクはSARS-CoV-2と98%のアミノ酸同一性を共有する。しかし、一部の研究者は、RaTG13のスパイクはヒトACE2に結合するが、適度にしか結びつかないと結論付けているが、他の研究者、無視できる結合があると結論付けている、Guoら、2021。

しかし、これらのやや決定的な結果よりもはるかに重要なのは、(SARS-CoV-2が実験室の強化の産物であった場合を除いて)、ヒトに最初に感染した前駆(RaTG13-like)ウイルスが、少なくともある程度ヒトACE2を結合し、流出を可能にしたのはこの結合であったということです。

この前提から、あり得る出現経路を再構築することができます。モジャンまたは近くからのRaTG13のようなスパイクは、人獣共通感染症につながった。これは、RmYN02、RpYN06およびPrC31に類似したゲノム配列と組み合わせ、これらはその後に続いた。

したがって、全ゲノムの長さによって、RMYN02、RpYN06、RaTG13およびPrC31は、SARS-CoV-2の台頭にほぼ同様に重要であった。しかし、人獣共通点の観点から、RaTG13によって寄与されるスパイク領域が最も重要である。それは発生を触媒促進したであろう、そしてそれ故にRaTG13、またはいくつかの密接な関係は極めて重要な瞬間に存在するための最良の候補である:患者ゼロの感染

雲南南省の起源の人獣共通理論への影響

SARS-CoV-2のコウモリ前駆体を雲南省のモジャン地区に位置付けるのは、SARS-CoV-2の起源を理解する上で大きな意味を持つ。

第一に、自然人獣共通点起源の可能性に大きな制約を置く。

人獣共通の起源理論は、通常、養殖または密輸または野生動物の近位源を想定しています。しかし、上記で開発された分析は、人獣共通感染症の理論は、雲南省南中部のコウモリのジャンプに在るべくものと対応しなければならないことを意味します。

例えば、広く議論されている人獣共通の可能性は、SARS-CoV-2が「広東省に違法に輸入されたマラヤのパンゴリン(センザンコウ)」、ラムら、2020年など、武漢に密輸または取引されたことです。このパンゴリン起源の可能性は、多くの科学的批判の対象となっているが、まだ広く引用されている(Lee et al., 2020;リトラスら, 2021;2020年)。

このパンゴリンは、マレーシア、カンボジア、ラオスなどの国々から武漢に到達し、パンゴリンがかなり一般的であることを期待しています(Lee et al., 2020)。しかし、我々の系統学的分析は、パンゴリンが雲南省のコウモリ保因池からウイルスを取得し、その原産国や中国の他の地域ではなく、ウイルスを取得したに違いないことを示している。したがって、雲南省でウイルスを取得することは、近位起源または動物性そのものとしてパンゴリンを排除するものではありませんが、この分析はこれらの可能性を非常に大きく制約します。

別の例を選択するには、いくつかの明らかな非常に初期のCOVID-19の症例は、スペインイタリアフランスから報告されています。しかし、雲南省の起源は、ウイルスが最終的にヨーロッパから来たわけではないと考えています。

第三に、雲南省の南中部の起源は、SARS-CoV-2が冷凍食品を介して海外から中国に到達したという中国の科学者の提案に影響を与える。

この考えはWHOの調査官によって真剣に受け止められたようですが、雲南省の中央起源とは相容れないようです。たとえ食べ物が海外から来たとしても、それを汚染するウイルスはおそらくそうではなかった。

第四に、人獣共通感染性は、RaTG13とSARS-CoV-2の間の1150ヌクレオチドの遺伝的ギャップを埋めるべき自然発生性中間ウイルスの存在を意味する(最近、Lytrasら、2021年、およびBoniららによって約40yrsと推定される)。このギャップは、RmYN02、RpYN06およびPrC31の発見によって部分的に埋められており、特定のゲノム領域ではRaTG13とSARS-CoV-2の間の配列が中間である。

それにもかかわらず、これらのウイルスを考慮に入れても、推定人獣共通点の軌跡のギャップの約3分の2が残っています。これらの架空の天然由来の中間体は発見されておらず、コウモリコロナウイルスは「大規模にサンプリング不足」となってていることが示唆されている。

しかし、雲南省の南中部の起源は、SARS-CoV-2の他のすべての近親者が発見された場所であるため、アンダーサンプリングが雲南省に特異的に関連することを意味します。

雲南省はサンプリング不足ですか? 我々は以前に要約したように、多くの異なるウイルス学チームは、パンデミックが襲う前でさえ、特に江江鉱山で雲南省で広範囲にサンプリングしました。例えば、鄭李士氏の同僚だけでも、2012年の発生後の数年間に7回、江江鉱山を訪れた。ウイルス学者の少なくとも3つの他のチームは、パンデミックの前にコロナウイルスを探して鉱山をサンプリングしました。

彼ら自身のアカウントによって、WIVの研究者だけで何千ものサンプルを採取し、何百ものコロナウイルスを発見しました。パンデミック後、APは、特に雲南を含むコウモリの「コロナウイルス起源のための隠された狩り」と呼ばれるものの一環として、中国で数多くの野生動物サンプリング研究プロジェクトを文書化しました。したがって、この時点での大規模なアンダーサンプリングは疑わしいようです。

上の議論は、コウモリからのジャンプの場所として雲南省の特定の領域を特定するには、宿主種、ウイルス中間体および予想される場所の観点から、人獣共通の理論をより具体的かつ正確にする必要があることを示している。この特異性は非常に貴重です。すべての理論を確認したり反論したりすることが容易になるはずです。一方、雲南の起源を含むように適応できない理論は、今後、信用できないと考えるべきである。

雲南省南中部の起源の実験室脱出理論への影響

SARS-CoV-2のラボ起源理論も、これらの新しいウイルス配列に対して信頼性をテストする必要があります。Li-Meng Yanたちは、SARS-CoV-2が意図的に放出された生物兵器であることを提案している。

これらの著者は、この「武器」のバックボーンがZC45および/またはZXC21であると提案した。しかし、RaTG13、RmYN02、RpYN06およびPrC31は、選択されたゲノムの領域に応じて、ZC45またはZXC21のいずれよりもSARS-CoV-2に必ず近いため、ヤン博士の生物兵器理論の定式化は自信を持って排除することができる。

モジャンの場所は、他のラボ起源理論も制約します。

これまでに3つの異なるカテゴリーのラボ事故理論が提案されている。最も簡単なシナリオは、SARS-CoV-2がサンプル収集旅行の研究者の感染から生じるということです。この労働者は、彼らが武漢に戻ったときに他の人に感染した可能性があります。この分析から、そのような収集旅行は雲南省の南/中央にあったと推測することができます。その結果、武漢のウイルス学者が2019年半ばから後半に雲南省に旅行しなかったことが示されれば、この可能性を効果的に排除することができるかもしれない。

ラボ起源の第2のカテゴリーは、RaTG13(または同様のウイルス)が江江鉱山から入手し、ワクチンや技術関連の研究目的のために強化または改変されたことを示しています。この遺伝的に操作されたウイルスまたは継代ウイルスは、その後脱出した。既知のウイルスからの変化は、原則として、実験室操作によって説明されるか、またはウイルス骨格の代替源を提案するように適応することができるので、そのような理論は、任意の系統地理学的所見と一致している。

したがって、江江に近い起源は大きな制約ではありません。さらに大きな1つは、これらのラボ起源理論は、RMYN02、RpYN06およびPrC31がSARS-CoV-2に存在する天然ウイルスに似たゲノム配列がなぜ見つかっているかを説明する必要があるということです。

おそらくこの説明は、武漢の研究者が別のウイルス、RaTG13のようなスパイクとこれらの配列に似たORF1領域を組み合わせた別のウイルスにアクセスしていた可能性があります。このウイルスは、おそらくフリン切断部位を挿入することによって、改変された。それにもかかわらず、この架空のウイルスは雲南省の南中部から来ただろう。

ラボエスケープの第3のカテゴリーは、私たちの江江鉱山労働者のパッセージ理論です。これは、江江鉱山でバットの糞をシャベルし、2012年にすべてが病気になった6人の鉱夫の医学的ケースに基づいています

これらの6人の鉱夫はすべてCOVID-19のような症状を発症し、当時は新しいコロナウイルスと診断された。理論は、RaTG13のようなコロナウイルス(または後に再結合されたウイルスの混合物)が鉱山労働者に感染したことを提案している。これらの鉱夫の中には、ほぼ6ヶ月間病気だった人もいました。したがって、我々の提案は、彼らに感染したコウモリウイルスが(継代のようなプロセスを通して)人間適応になるために彼らの体の中で進化したということです。

鉱山労働者から多数の医療サンプルが採取され、多くが武漢ウイルス学研究所に送られたことが知られているので、このウイルスは、おそらくウイルスを培養したり、それを操作するために、研究に使用されたときに脱出した可能性があります

この理論は、SARS-CoV-2の不可解な特徴を数多く説明しているため、この理論を支持します。

これらの機能は次のとおりです。

  1. 武漢におけるSARS関連コロナウイルスの人獣共通感染症の出現の低い確率
  2. ウイルスの明らかに事前に人間に適応した性質
  3. 鉱夫の通路は、ヒトへの単一の人獣共通性ジャンプを予測し、(これは初期のヒト配列データに適合し)通常はヒトへの複数のジャンプを特徴とするほとんどのウイルス性人獣共通感染症と矛盾する。
  4. 鉱夫由来のウイルスはまた、多くのコロナウイルスが欠けている特徴であるヒト肺に対するSARS-CoV-2の性癖を説明する。
  5. この理論はまた、WIVで起こっている研究を否定またはあいまいにしようとする広範な試みを説明することができる(Zhou P.ら、2020aの更天性も参照)。

江江鉱山労働者の仮説には、悪名高いフリン切断部位の進化論的な説明さえあります。ただし、 このいずれも、鉱夫由来のウイルスもラボで改変された可能性を排除しません。.

この理論は、患者ゼロは鉱山内のコウモリから直接1つ以上のSARS-CoV-2関連ウイルスを取得したモジャン鉱夫であったことを具体的に示しているので、鉱山労働者の継代理論は上記で明らかにされたSARS-CoV-2系統の系統の系統と完全に一致する。実際、SARS-CoV-2はそこで発生したウイルスで構成されているというのは、茂江鉱夫の通過理論の明確に予測です。

その結果、鉱夫の通路の起源はまた、SARS-CoV-2がRmYN02、RpYN06、PrC31およびRaTG13のモザイクであることと一致している。これは、系統地理学が示すように、これらのウイルスまたはその近縁種が鉱山労働者は病気になったときに鉱山に存在していた可能性があるためです。

したがって、鉱夫の通路は、パンデミックが始まって以来出現した野生ウイルスからのすべての新しい証拠と互換性があるだけでなく、大幅に強化されています。

SARS-CoV-2系統への系統学的アプローチはこうして、いくつかの面で顕著な結果を提供する。ラボの起源理論は、Mojiang鉱山がすでに出発点であるため、雲南省の南/中央の起源を容易に説明することができます。

しかし、様々なラボリーク理論は、RaTG13(または同様のウイルス)がSARS-CoV-2をどのように生み出したかについて異なる説明(鉱夫/遺伝子工学/ラボ通過の進化)を持っていますが、自然な人獣共通点の起源は野生(または少なくとも半自然)の設定の進化に依存しており、これは中間ウイルスの形で痕跡を残すはずです。

したがって、 1)RaTG13よりも全体的に類似性の高いウイルスは見つからず、2)潜在的な中間ホストからの中間ウイルスが見つかっていないことは、すべての人獣共通理論にとって非常に問題のある状態です。しかし、雲南省が成功した場所であると結論付けることができます。

サンプルまたはサンプルしない

明日、雲南省南中部から遠く離れたコウモリの中でSARS-CoV-2の近親者が見つかった場合、SARS-CoV-2前駆者の遺伝的分布を再考する必要があり、雲南省南中部の特別な重要性は反論されるだろう。

したがって、1 つの明白なアプローチは、アソシエーションをテストするために、より多くのサンプリングを求めるものです。雲南省は、この検索の論理的な焦点になります。

しかし、さらなるサンプリングには明らかな問題があります。SARS Oneのパンデミックは、人間に感染する能力を進化させた雲南省のコウモリウイルスに由来している可能性が高い。2012年の鉱夫の流行も同様に、コウモリコロナウイルスとの密接な接触のリスクを例示した。さらに、ここで提示された系統学的分析、SARS-CoV-2が最終的にウイルスサンプリングから生じるケースを大幅に強化します。

だから、パラドックスはかなり深刻です。ウイルス学者がこれまでに強要してきたよりもはるかに慎重に将来のサンプリングが行われるようにすることはできますか、誰が保証しますか?

もう一つの重要な問題があります。現在までに、武漢ウイルス学研究所とニューヨークのエコヘルス・アライアンスの両方が、既存のコロナウイルスサンプルとそのウイルスデータベースへのパブリックアクセスを許可するために、議会などの要求を拒否している。これらは、すべての起源の質問に対する答えを保持することができます。

しかし、公的資金によるウイルス学者が既に持っているサンプルを共有せず、公共のアクセスが伴う可能性のある結論に直面することを望まない場合、なぜ誰かが彼らに報酬を与える必要がありますか? 実際、ウイルス学者がデータを共有したり、それが導く場所に従わない場合、COVID-19の起源に関する研究はどのように有意義に進むことができますか?

WHOと確立された科学の、中国や他の場所で、起源の問題を真に調査することの失敗は説明することができます。問題はデータの不足ではありません。

この記事やDRASTICメンバーの創造的なアプローチが示しているように持ち出されるのを待っている貴重なデータがたくさんあります。むしろ、障害は、単に追跡がラボリークにつながるかもしれないという御用科学者の深く、広い恐怖です。

WIVとEHAの激しい妨害における科学界の階級とファイルの間の怒り、あるいは懸念の欠如は、この恐怖の程度を明らかに示しています。

根本的な問題は、学術科学は、ラボ起源理論を抑制しようとするより広い超パンミックウイルス産業複合体に巻き込まれ、WIVとEHAが単なるマイナーな歯車であるということです。

この重要な結果は、アウトブレーク起源の調査が常に困難であるということです。彼らは専門家であるが、矛盾していないか、独立性を実証した人を必要とします。その結果、SARS-CoV-2の起源に関する最良のデータと分析は今後も続き、主に既存の権威機関から独立して行動する個人から予測されます。

謝辞: 著者たちは、フランシスコ・デ・アシス、@Babarlelephant、そしてこの記事の他のレビュアーに対して、寛大な支援と多くの有益な提案に深く感謝しています。

もともと独立科学ニュースによって出版された.

ジョナサン・レイサム、博士のアバター

 

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