データ漏洩 ファイザーのmRNAワクチンについて

リークされた文書は、ファイザー-BioNTechのCOVID-19ワクチンの初期の商業バッチの一部が完全なmRNAの予想レベルよりも低いことを示し、この新しいワクチンプラットフォームを評価についてより広い疑問を呈しています。

セレナ・ティナリ 著03/16/21 

12月にファイザーバイオテックCOVID-19ワクチンの分析を行った結果、欧州医薬品庁(EMA)はサイバー攻撃の犠牲者でした。機関のレビューから40メガバイト以上の機密情報がダークウェブに公開され、BMJを含むいくつかのジャーナリストと世界中の学者がリークされました。彼らは匿名の電子メールアカウントから来て、送信者を特定するためのほとんどの努力は失敗しました。送信者の身元を明らかにしておらず、EMAは犯罪捜査を進めていると言います。

BMJは、規制当局が商業生産のために開発されたワクチンのバッチ中に予期せず容量不足のmRNAに大きな懸念を持っていたことを示す文書を見直しました。

EMAの科学者たちは、ファイザーのEMAへの提出の、化学、製造、制御面からの製造品質を確保する任務を負い、「切り捨てられ、改変されたmRNA種が完成品に存在すること」を心配しました。BMJに流出した多くのファイルの中で、11月23日付けのEメールがEMAの高官によって、沢山の問題を概説した。要するに、商業製造は予想される仕様に合ったワクチンを生産しておらず、規制当局はその影響を確信していなかった。EMAは、ファイザーに2つの「主要な問題点」を対処したい他の多くの質問とともに指摘しました。

電子メールは、臨床バッチと提案された商業バッチの間の「RNA完全性/切り捨て種の有意差」を、約78%から55%に特定しました。根本的な原因は不明であり、このRNA完全性の喪失がワクチンの安全性と有効性に及ぼす影響は「まだ開明されていない」と電子メールは述べた。

最終的に、12月21日、EMAはファイザーバイオンテックのワクチンを承認しました。ウェブサイトに掲載された技術文書である機関の公的評価報告書は、「現在の(COVID-19)大流行の緊急状況で提出されたこの薬用製品の品質は、十分に一貫しており、受け入れられると考えられています。

機関の懸念がどのように満足されたかは不明です。11月25日付けのリークメールの1つによると、肯定的なニュースは米国の未公開の情報源から来ていた:「最新のロットは、%無傷のRNAが約70〜75%に戻っていることを示しており、追加のデータが問題に対処できると懸念ながらも楽観的に考えています」と、電子メールが言いました。

ニアミス?

また、11月の出来事がmRNAワクチンの商業製造にほぼミスを構成しているかどうかも不明である。

EMA、漏洩した情報は部分的に改作されたと述べ、「個々の電子メールは本物であるが、異なるユーザーからのデータが選択され、集計され、複数のフォルダとメールボックスからのスクリーンショットが作成され、加害者によって追加のタイトルが追加された」と説明している。

しかし、この文書は、mRNAとキャリア脂質の定量化と完全性から粒子径の分布およびカプセル化効率の測定に至るまで、新しいmRNAワクチンの品質保証の複雑さを反映する機会を、より広範な医療界に提供する。特に懸念されるのはRNA不安定性であり、これまで臨床界で注目を集めてきたすべてのmRNAワクチンに関連する最も重要な変数の1つである。ファイザー・バイオンテックのワクチンだけでなく、モデルナ、CureVacなどが生産するワクチンや、インペリアル・カレッジ・ロンドンが追求する「第二世代」のmRNAワクチンにも関連する問題です。

RNAの不安定性は、核酸ベースのワクチンを開発する研究者にとって最大のハードルの1つです。これは、この技術の厳しいコールドチェーン要件の主な理由であり、脂質ナノ粒子(以下参照)にmRNAをカプセル化することによって対処されています。

「完全で無傷のmRNA分子はワクチンとしての効力に不可欠です」と、バイオファーマシューティクの教授Daan J.A.クロンメリンたちは昨年末に薬学雑誌のレビュー記事に書いています。「わずかな分解反応でさえ、mRNAストランドに沿ってどこでも、その鎖の適切な翻訳性能を著しく遅くまたは停止し、標的抗原の不完全な発現をもたらす可能性がある」

Crommelinたちは、mRNAベースのワクチンに対する具体的な規制ガイダンスはまだ開発されておらず、現在の基準を明確にしようとするBMJの試みは失敗に終わった記している。

透明性と機密性

BMJは、ファイザー、モダナ、CureVac、およびいくつかの規制当局に、COVID-19に対するワクチンに受け入れられると考えるmRNAの完全性の割合を尋ねました。誰も詳細を提供しませんでした。

英国の医薬品規制当局である医薬品・ヘルスケア製品規制庁は、特定の割合のRNA完全性の欠如を認めたが、それ以上の詳細は明らかにしなかった。「仕様制限の受け入れ基準は商業的に機密です」と、機関は電子メールで言いました。

米国食品医薬品局(FDA)は、BMJにガイダンス文書とファイザーのワクチンのレビューを読む指示を出しましたが、いずれも機関が必要とするRNAの割合を指定していません。コメントを求められた規制当局は、ファイザーに「FDAレビュー覚書で取り上げられていない情報はファイザーに向けられるべきだ」と指摘した。

その後の対応で、FDA、EMA、カナダ政府部門のカナダ保健省は、受け入れ可能基準に関連する特定の情報は機密であると述べました。

しかし、EMAは、ワクチンの有効性は、適切な量の完全なmRNAの存在に依存することを認めなかった。最初に警報ベルを上げた商業バッチの場合、機関はBMJに、切り捨てられたmRNAのレベルは「切り捨てられたmRNAによって産生される潜在的なタンパク質の量は低すぎて安全リスクを構成できないだろう」と語った。EMA は、切り捨てられた mRNA が有効性にどのような影響を与えるかについてコメントしなかった。この問題は、メーカーからさらなる情報が提供されたとき、十分に対処したと機関は裏書きした。

カナダ保健省はBMJに対し、ファイザーは商業ワクチンバッチの完全性低下の根本的な原因について調査を行い、「完全性が改善され、臨床試験バッチで見られたものに沿って持ち込まれたことを保証するために、プロセスに変更が加えられた」と語った。カナダ保健省は、3つの機関はその後、「RNAの完全性やその他の製品仕様に懸念はない」と判断したと述べた。

漏洩した文書の対応は、FDA、ヘルスカナダ、およびEMAがmRNA完全性のパーセンテージの臨床的に適格な仕様に沿っていることを示唆している。カナダ保健省は、規制当局が「これらの要件を調整するために協力した」ことをBMJに確認したが、すべての機関は、そのような情報が商業的に敏感であるという理由で、BMJとの詳細を共有することを拒否した。

ファイザーはまた、それが目指しているmRNAの完全性の割合についてコメントすることを拒否し、また、特定のバッチで予想外に低い割合のmRNA完全性の原因に関する質問に対処し、それが再び起こる可能性があるかどうかという疑問を残しました。ファイザーは強調した:

「ワクチンの各バッチは、公式の薬用コントロールラボ(ドイツのポール・エールリッヒ研究所)によって試験を行い、最終製品リリース前に行います。その結果、欧州市場に投入されたすべてのワクチン投与量の品質は、規制当局と合意した仕様に確実に準拠するように二重にテストされています。」

モデルナの最高企業責任者レイ・ジョーダンは、BMJの質問に対して「現時点では、モデルナはこれらのトピックに関する追加の解説を提供しません」と述べ、回答を拒否しました。

2月にEMAの「ローリングレビュー」のためにmRNAワクチンが提出されたCureVacは、BMJに「詳細を伝えるには早すぎる」と語った。

情報の不足は、規制当局の間でさえ、この新しい技術の証拠を完全に評価する方法に関する確実性の欠如を反映している可能性があります。クロンメリン教授はBMJに次の話をしました。

「小さい、低分子量の製品の場合、有効な医薬品成分の完全性は、典型的には100%に近い。」

しかし、mRNAワクチンのために? 「mRNAの完全性の経験は限られています。」

30年前に考案されたRNAベースの治療薬は、長い間、身体の細胞を「オンデマンドの薬物工場」に変換する理論的可能性に対する想像力を刺激してきました。しかし、バイオテクノロジー業界による多額の投資にもかかわらず、研究から実用への転換は、mRNAの脆弱さによって絶えず妨げられています。

長年にわたり、研究者たちはポリマー、脂質、または無機材料で作られたナノキャリアにmRNAをカプセル化することによって、本質的な不安定性を解決しようとしました。脂質ナノ粒子(LnPS)は、モデルナ、ファイザーバイオンテック、キュアVac、インペリアルカレッジロンドンによってCOVID-19ワクチンに選ばれました。これは、医薬品バイオテクノロジーの分野の専門家の注目を集めています, そのうちのいくつかは、さらなる未知の懸念を提起しています.

bmj.com に掲載された迅速な応答で、治療ベクターの組織標的化に関する発表を行った遺伝子治療専門家 JW ウルムは、Lnpsの生体分布に関する懸念を提起した:「現在、SARS-CoV-2スパイクタンパク質コードmRNAを包み込むために使用されるLnPの局在組織に関するものは、比較的にほとんど報告されておらず、脂質ナノ粒子が注射された後に正確にどこに行くかについてのより具体的な情報を持つことが重要である。

ウルムの心配がワクチンの安全性に影響を与える可能性は不明です。

ウルムはBMJに語った:「ファイザーとモデルナは、本当に画期的な技術の成果である迅速な方法で、このような新しいシステムの製造を迅速にスケールアップする顕著な仕事をしました。しかし、薬物動態学的研究は、独立した実験室での確認を伴い、特にmRNAワクチン有効加重の組織往来パターンが各ラウンドで細胞傷害性T細胞によって殺される細胞および組織を決定するので、特に数ヶ月または数年にわたってブースター注射の可能性を考えると、潜在的な細胞毒性および巨視的毒性を確かめるために不可欠である。LNP製剤のバリエーションを考えると、以前の動物実験がこの質問にどの程度答えているかは不明である。

この記事に関してBMJから連絡を受けた規制当局とメーカーは、Ulmの迅速な対応によって提起された質問のいずれにも対処することを望んでいません。

もともとBMJによって出版された3月10、2020、

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